I cifrari polialfabetici si differenziano dai monoalfabetici in quanto un dato carattere del testo chiaro (p.es. la A) non viene cifrato sempre con lo stesso carattere, ma con caratteri diversi in base ad una qualche regola, in genere legata ad una parola segreta da concordare.

In questo modo la sicurezza del codice dovrebbe aumentare in modo significativo; non è infatti non è più così semplice individuare le lettere del messaggio in base alla loro frequenza caratteristica in ogni lingua. Così per esempio la lettera E molto frequente in tutte le lingue non potrà più essere individuata grazie alla sua frequenza molto elevata.

Lo scrittore Robert Graves attribuisce all'imperatore Augusto un primo codice polialfabetico che precorre la tavola di Vigenere.

Uno dei primi esempi documentati di questo tipo di cifra è il famoso disco cifrante di L.B.Alberti; Il primo esempio pubblicato a stampa è la tabula recta del Tritemio; nei secoli successivi fu molto usata la tavola di Vigenere, un metodo in verità molto più debole di quello dell'Alberti. Furono usati fino alla II guerra mondiale anche cifrari di Vigenere disordinati.

La tavola di Vigenere, come scrive lui stesso nel suo trattato di cifre, deriva da una sintesi tra la tabula recta di Tritemio e la prima cifra di G.B. Bellaso che ne progettò diverse. Anche il Porta pubblicò nel suo De furtivis ... una cifra molto simile a quella di Bellaso, senza menzionare la fonte.

Pur essendo mediamente più sicuri dei monoalfabetici anche questi cifrari sono attaccabili purchè si disponga di un testo cifrato sufficientemente lungo. Storicamente è famoso il metodo Kasiski che permette di decifrare abbastanza facilmente un testo cifrato con la tavola di Vigenere, alla condizione che il testo sia molto più lungo della chiave.

Paradossalmente le cifre polialfabetiche ebbero un successo più accademico che pratico; diplomatici e militari delle potenze europee continuarono per secoli ad usare i nomenclatori come cifra di eccellenza per le comunicazioni segrete. L'uso delle cifre polialfabetiche era considerato pericoloso in quanto esposto agli errori frequenti dei segretari addetti alla cifra; se dimenticavano o sbagliavano un segno cifrante usando un nomenclatore, il resto del dispaccio cifrato era comunque decifrabile; usando una cifra polialfabetica dimenticando una lettera del testo chiaro o della chiave, tutto il seguito del dispaccio diventava indecifrabile, o quanto meno decifrabile con lavoro aggiuntivo e perdita di tempo considerati inaccettabili.

Una certa diffusione ebbe questa tavola nel XIX secolo per trasmettere messaggi brevi, telegrafici, come cifrario da campo. Un esempio è il cifrario militare tascabile rimasto in uso nell'esercito italiano fino all'inizio della Grande Guerra, quando ormai erano ben noti metodi per decrittarli.

La rivincita del polialfabetico arrivò nel XX secolo, quando entrarono in uso le macchine cifranti che sono in maggior parte dispositivi elettro-meccanici che cambiano l'alfabeto cifrante in modo automatico e quindi al riparo degli errori sopra ricordati. È del 1923 la più famosa di queste macchina, la Enigma. Alla fine del secolo però con l'avvento del computer anche le macchine cifranti divennero rapidamente obsolete.

Sempre nel XX secolo alla fine della I guerra mondiale fu brevettato codice di Vernam che è in pratica un Vigenere a chiave infinita e che Shannon dimostrò essere il cifrario sicuro per eccellenza.