Girolamo Cardano (Pavia 1501 - Roma 1576) fu un importante medico, fisico, ingegnere e matematico del periodo rinascimentale; noto per le formule di Cardano che permettono di risolvere una qualsiasi equazione di terzo grado, fu coinvolto in un'aspra polemica con l'altro grande matematico Niccolò Fontana detto il Tartaglia, che rivendicava la paternità di quelle formule.
Cardano nel suo monumentale trattato De subtilitate tratta brevemente, tre pagine su un migliaio, anche di crittografia proponendo tre cifre, delle quali la più nota è questa griglia che porta il suo nome. La griglia permette di nascondere un messaggio riservato all'interno di un messaggio più lungo ed avente un significato del tutto diverso. In tal modo chi intercettasse il messaggio non si renderebbe neanche conto della presenza di un messaggio nascosto. Nel linguaggio cinquecentesco si parlava di cifre non sospette.
Cardano raccomanda di usare due fogli a righe uguali, di ritagliare su uno di questi una serie di finestrelle di 5 - 10 posti, da distribuire a caso per un totale di 120 posti, sufficienti per un messaggio breve. Sovrapponendo il foglio così forato, la griglia, al foglio integro si scrivera il messaggio nelle finestrelle. Fatto questo si rimuove la griglia e si riempiono i posti rimasti vuoti con un messaggio fittizio in modo da mimetizzarvi il messaggio vero; Cardano dice che conviene provare, cancellare e riscrivere fino ad avere un testo plausibile.
Nell'esempio a destra il messaggio segreto è: "quanto prima porgeremo soccorso a uoi", che viene mimetizzato nel testo più lungo: "Non sò quando sia tornato priamo ma stimasi che non tarderà per porger la sua supplica; onde se cosa di nouo accaderà ne resteremo noi certi e mio socero nel discorso si asserirà a uoi". L'esempio è tratto dal testo manoscritto di G.N. Doglioni del 1622 ed è stato lasciato nella grafia del Seicento.
Il destinatario del messaggio, che deve ovviamente disporre di una copia identica della griglia, la andrà a sovrapporre al testo ricevuto e potrà facilmente leggere il messaggio segreto. Naturalmente sul foglio dovrà esserci un punto che indichi dove posizionare il vertice in alto a sinistra del foglio con il messaggio in modo che le finestrelle cadano nella giusta posizione.
Questo metodo è da ascriversi alla steganografia piuttosto che alla crittografia, infatti ha come scopo quello di mimetizzare il messaggio segreto in un messaggio chiaro e di aspetto innocuo, potenzialmente in grado di sfuggire all'attenzione di un potenziale nemico, insomma non sospetto, insospettabile.
Un punto debole di questo metodo è che richiede una discreta abilità nel costruire una frase di senso compiuto e plausibile intorno al messaggio segreto avendo a disposizione un numero di posti fissato. Se il messaggio finale suona artificioso o privo di senso il nemico che lo intercettasse potrebbe insospettirsi, intuire che si tratta di un messaggio stenografico e nel caso della griglia di Cardano, potrebbe anche riuscire a vedere il messaggio nascosto.
Altro punto debole è che per nascondere un messaggio è necessario un messaggio molto più lungo. Ovvero occorre essere molto stringati per stare nello spazio utile. Ma è un problema comune a quasi tutti i metodi steganografici.